Как работает противовирусный иммунитет

Ученые и философы до сих пор так и не решили, чем или кем считать вирус. Вне клеток вирус не проявляет никаких признаков живого объекта, в нем не могут происходить никакие активные процессы. Вирус – это короткая РНК или ДНК, упакованная в некоторое количество белка. Попав в клетку, вирус «раздевается» от белков оболочки и начинает хозяйничать внутри, как живой. В итоге большинство ученых сошлись на том, что вирусы – промежуточное образование между миром живой и неживой природы.

Чтоб попасть в клетку, вирус контактирует белком на своей поверхности с рецептором клетки, клетка в итоге решает, что вирус это что-то ценное и интересное и сама захватывает его внутрь. Или вирус поступает еще проще, сливаясь своей оболочкой с мембраной клетки, с тем же конечным результатом.

Проникнув в клетку, вирус «раздевается», освобождаясь от белков оболочки, и встраивается в молекулу ДНК клетки. Теперь при считывании информации с ДНК будет считываться одновременно и вирусная информация. При расшифровке человеческой ДНК обнаружилось, что больше половины ее длины не кодирует вообще никакой информации.

Эти участки — «генетический хлам» — представляет собой встроившиеся когда-то очень давно в ДНК вирусы. Но то ли у них что-то пошло не так, то ли инфекции не получилось, то ли клетка не смогла это обнаружить и вычистить из своей ДНК, так и передавая этот информационный мусор из поколения в поколение.

Когда вирус встроился в ДНК клетки, все нормальные процессы жизнедеятельности в ней нарушаются, так как вирусная ДНК заставляет клетку работать лишь на себя, производя огромное количество новых вирусных частиц и белковой «одежды» для них. В итоге клетка начинает работать как огромная фабрика, штампующая бесконечные копии-клоны вируса.

Интересно, что вирус может использовать для своих целей даже практически мертвые клетки-зомби, у которых от старости или другого повреждения серьезно нарушена ДНК, и которые сами через пару часов были бы уже полностью уничтожены. Проникнув в такую клетку, вирус реанимирует ее, гасит механизм саморегуляции, в том числе и нарушая сигнал о том, что пора бы и самоубиться (умереть апоптозом), и использует клетку в своих целях. Этот механизм рассматривается некоторым учеными как возможный фактор, связывающий вирусные инфекции и повышенный риск образования опухолей.

Вирусные частицы собираются на клеточном конвейере, одеваются в белки своей оболочки, произведенные клеткой, и массово выходят из нее в поисках новых клеток, чтоб повторить весь цикл. Клетка после такого воздействия чаще всего не выживает.

Участие антител в противовирусных иммунных реакциях

А сейчас несколько слов о том, что такое вообще антитела, и как они работают против вирусов в частности.

Антитело — это белок, точнее, иммуноглобулин, выполняющий несколько разных функций в иммунитете. Антитела могут быть против вирусов, против бактерий, против токсинов — почти против всего, что может нам повредить. Антитела направлены против своей мишени — конкретного участка вируса, бактерии, токсина. Одно антитело — одна мишень.

Свою цель антитела узнают особым изменчивым участком, который называется Fab. Этот участок разный и у разных подтипов антител, и у антител, направленных против разных мишеней. Вот антитела встретились с мишенью, связались. А хвостик у всех антител одинаковый, он называется Fc. Одинаковый он для того, чтоб любая клетка или белок, участвующие в иммунном ответе, могли бы узнать этот антительный хвостик и отреагировать.

Например, если Fc-фрагмент антитела узнает фагоцит, он проглотит и антитело, и то, к чему (или кому) оно присоединилось. Если фрагмент антитела узнает белок системы комплемента, то он запустит целый каскад реакций, в итоге которых в несчастном объекте интереса антител проковыряют кучу дырочек, после чего ему полагается лопнуть и умереть.

Еще антитела бывают разных типов, но нас сейчас интересуют лишь два типа: IgG и IgM. IgM — это тип антител, который во время вирусной или бактериальной инфекции появляется первым, и сравнительно быстро исчезает. Так что если у вас нашли много-много IgM к бледной трепонеме, то прочитавшей эту статью жене вы уже не сможете навешать лапши о том, что сифилисом вы заразились очень давно, целых 5 лет назад, когда еще работали акробатом в цирке, и заразная партнерша каждый день сидела у вас на лысине на голове, а потом мол все это вы вылечили. Кстати, про лысину — это реальный случай заражения, по-моему, фигурировал в рейтинге самых необычных способов получить ЗППП, кроме того он упоминается в каждом первом учебнике.

IgG — это такие антитела, которые появляются позже, но зато могут быть обнаружены в течение очень длительного срока, а некоторые — и в течение всей жизни. Таким образом, поиском специфических IgG, например, проверяют беременных на предмет краснухи: если есть IgG и нет IgM, значит или краснуха была раньше, или прививка от краснухи сработала нормально и младенцу не грозит внутриутробное заражение. В общем, упрощенно и приближенно, IgM — это острый ответ, а IgG — перенесенная раньше или хроническая инфекция. При прививках, как я уже упомянула, образуются защитные антитела класса IgG.

Мы будем защищаться!

Если вирусу не повезло, то пока он искал клетку, на него уже отреагировали узнавшие его антитела. Антитела облепили вирус, сделав его крайне удобной и привлекательной мишенью для макрофага. Впрочем, и без антител макрофаг тоже поглощает вирусы, просто менее активно.

Съевший вирус макрофаг переваривает его, расщепляя на части, и эти части в специальной «упаковке» с рецептором он выставляет на своей поверхности. Этот процесс называется презентацией антигена. Части вируса, поданные макрофагом в таком виде, активируют лимфоциты (Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты), что приводит к резкому увеличению количества клеток, распознающих этот вирус и способных его уничтожить, а также приводит к выработке плазмоцитами антивирусных антител.

После презентации вирусного антигена и развития иммунного ответа на этот антиген для вируса становится почти невозможным избежать обнаружения себя противовирусными антителами, на антитела реагирует также и система комплемента, также прилепляясь сверху и посылая сигналы тревоги для иммунных клеток. В результате вирус путешествует уже в виде иммунного комплекса. В таком виде он замечается даже теми клетками иммунной системы, которые раньше могли бы его пропустить.

Ситуация с поеданием вируса и презентацией антигенов повторяется снова и снова, вызывая лавинообразную активацию иммунитета. Теперь количество вирусных частиц совершенно не важно – клеток, способных с ними бороться, будет достаточно.

На аналогичном принципе работает и иммунитет против бактерий, и прививки. В случае прививок в организм вводят специально обработанный микроб, не способный вызвать заболевание, но узнаваемый иммунной системой, а чаще всего вводят лишь его части. В итоге, если настоящий вирус или бактерия проникнет в организм, получивший опыт с прививкой, они не будут иметь в запасе того времени, что нужно было бы иммунной системе для подготовки полноценного ответа, и сразу встретятся с антителами против себя и/или с клетками, узнавшими этот микроб.

Презентация антигена – функция не только макрофагов, и даже не только клеток иммунной системы. Любая зараженная вирусом клетка в итоге хозяйничания вируса внутри выставляет на своей поверхности фрагменты вирусных белков в комплексе со специальным рецептором. Некоторые вирусы могут подавлять эту функцию клеток, что позволяет им маскироваться дольше. Иногда это подавление приводит к тому, что клетка не выставляет никакого сигнала – ни вирусных частиц, ни рецептора «Я своя, здорова, все хорошо!». В общих чертах это все также правильно, но…

Как стало известно недавно, с вирусом, проникшим внутрь клетки, иммунная система тоже продолжает бороться. В частности, такой механизм открыт для безоболочечных вирусов, которые, в отличие от оболочечных, покидая использованную для своей репродукции клетку хозяина, не прихватывают с собой кусок клеточной мембраны и не оборачиваются им для маскировки от иммунной системы.

«Чужую шкуру» оболочечный вирус использует для того, чтоб обманным путем проникнуть в новую, незараженную клетку. Механизм хитрый, но не без слабины: оболочечные вирусы довольно плохо выживают вне хозяина, в идеале они должны передаваться напрямую, от одного болящего к другому. А безоболочечные во внешней среде крепче, чем оболочечные, уничтожить их высокой температурой или всякой химией сложней.

К безоболочечным вирусам относятся возбудители «обычных» ОРВИ: аденовирусы, реовирусы, энтеровирусы, риновирусы, а также вирус полиомиелита. А оболочечные — это, например, вирусы гриппа или герпеса.

Ученые из Кэмбриджа и Лондона под руководством Лео Джеймса доказали, что клетка «не считает» антитело поводом для беспокойства только в том случае, если оно свободно и ни к чему не присоединено. Если же специальный белок, IgG-рецептор, называемый TRIM21, определяет, что антитело к чему-то «прилипло», внутри клетки активируются протеасомы, «разбирающие на запчасти» комплекс антиген-антитело.

Если чуть поподробнее, то… безоболочечный вирус попал в организм хозяина и собирается проникнуть в клетку. Антитела его узнали и облепили, но клетки иммунной системы отреагировать на образовавшийся комплекс не успели. Вирус проникает в клетку, а за ним, как парашют за Штирлицем, волочатся все узнавшие его антитела.

TRIM21 узнает фрагменты антител Fc у антител обоих классов (IgG и IgM) сигнализирует об опасности — налепляет на комплекс вируса и антител кучу сигнальных меток, в роли которых выступает убиквитин.

Убиквитин — белковая метка, которая внутри клетки лепится чаще всего на то, что должно пойти в утиль. Например, синтезированный белок бракованный получился, кривой, неправильно сложенный. Или какой-то фермент уже совсем не нужен. На него лепят убиквитин. Жертва убиквитинизации оторвать от себя «черную метку», конечно же, не может, поэтому направляется, несчастная, по этапу. На уничтожение путем химического разъедания ферментами или путем самопоедания (то есть клетка использует то, что ей не надо, как источник энергии). Между прочим, за открытие этого механизма в 2004 году Аарон Чехановер (Aaron Ciechanover), Аврам Гершко (Avram Hershko) и Ирвин Роуз (Irwin A. Rose) были удостоены Нобелевской премии по химии.

Вирус, облепленный антителами и убиквитином, посылается на химическую дезинфекцию, а точней в протеасому:

Протеасома — это такой белковый комплекс, похожий на мясорубку, он рвет на мелкие части помеченные для него белки, как стая тузиков одну большую грелку. В общем, с протеасомами вирусу и приходит конец, так как они еще и не таких растворяли. А раньше ученые думали, что клетка ничего сделать не может. Однако вот, спасибо TRIM21.

Весь процесс выглядит примерно так:

Почему нужно радоваться и какой практический смысл открытия? Лео Джеймс и его коллеги считают, что открытый ими механизм защиты — своеобразная «последняя линия обороны» нашего организма. Это открытие может послужить основой для создания принципиально новых противовирусных лекарств.

Раньше противовирусных препаратов было раз-два и обчелся, именно потому что у ученых не было достаточных знаний про TRIM21. А теперь открывается широчайшая перспектива для новых противовирусных препаратов и методик, например:

* стимулировать выработку TRIM21, чем его больше, тем эффективней и быстрей уничтожается вирус;

* создавать лечебные противовирусные антитела, например с каким-то стимулятором этого TRIM21, чтоб он все бросил и занялся только проникшим вирусом;

* изучить, не тут ли собака зарыта в случае неэффективных или слабых вакцин? Например, после введения некой конкретной вакцины продуцируются антитела, которые потом отрываются от вируса и в клетку с ним не заходят. Тогда TRIM21 вирус просто не видит! И это является причиной, почему данная конкретная прививка плохо работает. Значит, нужно изменять вакцину, пока от нее не будут получаться другие, более прилипчивые антитела.

С новым механизмом, надеюсь, разобрались. А теперь о «старых», давно известных.

Все клетки организма постоянно патрулируются двумя типами лимфоцитов: натуральными киллерами и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Натуральные киллеры не нуждаются в дополнительном обучении, они проверяют сигнал «У меня все хорошо, я своя!» на клетках, и если этого сигнала не видят или он искажен, то сразу же уничтожают такую клетку, что работает и в случае заражения вирусами, и в случае опухолевого изменения.

Цитотоксические Т-лимфоциты проверяют «паспорт» клетки, и если они узнают фрагменты вируса в комплексе со специальным рецептором, то также уничтожают такую клетку. Цитотоксических Т-лимфоцитов, способных узнать фрагмент данного конкретного вируса на клетке, будет тем больше, чем активнее до этого происходил процесс презентации вирусных антигенов. Такой механизм работает и в случае заражения вирусом, и в случае других внутриклеточных инфекций.

Натуральные киллеры относятся к системе врожденного иммунитета, цитотоксические Т-лимфоциты – к приобретенному. Также зараженные клетки начинают производить интерферон, который предупреждает об опасности соседние клетки и является сигналом тревоги для клеток иммунной системы.

Практически любая зараженная вирусом клетка может производить интерферон. Его функция – сделать соседние клетки менее восприимчивыми к вирусу. Интерферон крайне активен, всего одной молекулы достаточно, чтоб защитить всю клетку, запустив механизм, который подавляет производство нужных вирусу белков, а иногда и нарушает этап «одевания» вируса. В итоге даже если вирус удачно проникнет в соседнюю клетку, встроится в ДНК и попытается размножиться, фабрика по сборке вирусных частиц будет работать крайне неэффективно, а, возможно, что и полностью остановится. Это поможет клетке выжить, а также остановить инфекцию.

Стоит также коснуться и механизма вакцинации, о которой уже упоминалось.

Антитела вырабатываются иммунной системой после контакта человека с возбудителем заболевания. Если скорость создания армии защитников организма (выработки антител) превышает скорость организации армии врага — возбудителя, то в этом случае полководец — человек имеет возможность пережить войну с минимальными потерями. Если же мобилизация защитников будет замедлена, враг-возбудитель может победить, а человек в этом случае может тяжело заболеть.

Ускорить мобилизацию защитников — антител позволяет предварительное знакомство с искусственно ослабленным врагом, заключенным в вакцину. При последующем контакте человека с аналогичным естественным возбудителем, иммунная система в короткий срок распознает врага и в кратчайшее время выпустит на поле боя огромную армию защитников, которые успеют уничтожить его до развития фатальных последствий для человека.

Такое положение называется иммунопрофилактикой, позволяющей выработать иммунитет до естественного контакта с возбудителем. Иммунопрофилактика заключается во введение антигенного материала — вакцины с целью вызвать иммунитет, который предотвратит заражение, или ослабит его последствия. Антигенным материалом могут служить: живые, но ослабленные штаммы микробов; убитые (инактивированные) микробы; очищенный материал, такой как белки микроорганизмов; существуют также синтетические вакцины.

Благодаря созданию вакцин стала возможной профилактика многих инфекционных болезней и ликвидация такого тяжелого заболевания, как натуральная оспа.

Действенность вакцинации была впервые обнаружена народной медициной. В Англии существовала примета, что доярки, переболевшие коровьей оспой (которая является неопасным заболеванием), никогда не заболевают натуральной оспой (которая в свое время была бичом человечества, вызывая массовые смертоносные эпидемии).

Английский аптекарь и хирург Дженнер решил проверить эту примету строгими наблюдениями, и она подтвердилась. Установив это, 14 мая 1796 г. Дженнер привил коровью оспу 8-летнему Джеймсу Фипсу, а через полтора месяца — человеческую оспу — и мальчик не заболел. Так была экспериментально доказана возможность относительно безопасных профилактических прививок.

Однако, в то время возможности этого метода были ограничены, так как он был основан на случайности, заключающейся в существовании в природе двух родственных болезней разной силы. Лишь сто лет спустя французскому микробиологу Луи Пастеру удалось целенаправленно ослабить болезнетворность возбудителей других заболеваний и приготовить из них препараты для прививок. В 1881 он создал прививку против сибирской язвы, а в 1885 — против бешенства.

Именно Пастер предложил называть такие препараты вакцинами, а процедуру их применения — вакцинацией (от латинского «вакка», что означает «корова»).

Младенцы с самого рождения уже имеют защиту (иммунитет) ко многим заболеваниям, потому что у них есть антитела, передаваемые им мамой, в том числе с грудным молоком. Эти антитела имеют определенный период циркуляции в организме младенца, по истечении которого количество антител уменьшается, а защита от болезней постепенно ослабевает. Чтобы продлить эту защиту, необходимо делать прививки, и тогда болезни, против которых сделаны прививки, частично теряют свою опасность.

Для некоторых заболеваний достаточно однократной вакцинации, чтобы получить защиту на всю жизнь. От других заболеваний необходимо ставить защиту несколько раз, т.е. проходить ревакцинацию. Ревакцинация проводится через определенный промежуток времени после первой прививки и способствует дальнейшему поддержанию иммунитета, который сложился в результате предыдущей вакцинации.

Источник: http://al-med.livejournal.com

Похожие записи:


Комментарии закрыты.